Fettstoffwechsel

Der Fettstoffwechsel ist die Verarbeitung von Lipiden zur Energienutzung, Energiespeicherung und Produktion von Zellstrukturkomponenten. Der Fettstoffwechsel verwendet Fette aus Nahrungsquellen oder aus Fettspeichern im Körper. Für den Fettstoffwechsel ist eine komplexe Reihe von Prozessen erforderlich, welche Verdauung Verdauung Digestion und Resorption, Resorption und Transport umfassen. Triglyceride werden im Blut durch sogenannte Lipoproteine transportiert, z.B. Chylomikronen, VLDL, LDL und HDL. Im Magen-Darm-Trakt werden Triglyceride durch eine Gruppe von Enzymen namens Lipasen verstoffwechselt. Dort findet eine Vorverarbeitung statt, um hydrophobe Lipide Lipide Fettsäuren und Lipide wasserlöslich zu machen, um Hydrolyse und Weiterverarbeitung zu ermöglichen.

Aktualisiert: 05.07.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

  • Nahrungslipide:
  • Lipidquellen:
    • Nahrungslipide
    • Fettsynthese in der Leber Leber Leber
  • Der Fettstoffwechsel ist streng reguliert:
    • Stoffwechselstörungen führen zu Dyslipidämie
    • Weitreichende gesundheitliche Folgen

Lipidaufbau

  • Triglyceride (TAGs):
    • Glycerin-Grundgerüst: eine 3-Kohlenstoff-Kette, bei der jeder Kohlenstoff an eine Alkoholgruppe gebunden ist
    • Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide (FA): eine Kohlenwasserstoffkette mit einer Carboxylgruppe an einem Ende
    • Jedes Kohlenstoffatom des Glycerin-Grundgerüsts ist über eine Esterbindung an das Carboxy-Ende einer Fettsäurekette gebunden.
  • Phospholipide:
    • Glycerin-Grundgerüst + 2 FA + Phosphatgruppe
    • An die Phosphatgruppe sind auch weitere Moleküle gebunden (z. B. Cholin).
  • Cholesterin Cholesterin Cholesterinstoffwechsel:
Aufbau eines Triglycerids (Triacylglycerin)

Aufbau eines Triglycerids (Triacylglycerin):
Dargestellt ist die 3-Kohlenstoff-Kette (das so genannte Glycerin-Grundgerüst). Jeder Kohlenstoff ist über eine Esterbindung kovalent an das Carboxyende einer Fettsäurekette gebunden.

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Verdauung von Lipiden

  • Lipide Lipide Fettsäuren und Lipide werden abgebaut und in Mizellen verpackt (kugelförmige Aggregate, innen lipophil und außen hydrophil), die leicht von den Membranen der Enterozyten aufgenommen werden.
  • Lipasen sind Schlüsselenzyme, die Triglyceride abbauen.
  • Dieser Abbau beginnt schon im Mund mit der Zungenlipase, aber der Großteil des Prozesses findet im Dünndarm Dünndarm Dünndarm statt.
  • Lipasen katalysieren die Hydrolyse der Esterbindung des Triglycerides:
    • Intrazellulär: hormonsensitive Lipase in Adipozyten Adipozyten Fettgewebe: Histologie und lysosomale Lipasen
    • Extrazellulär: Pankreaslipase, Lipoproteinlipase, Gallensäuren-abhängige Lipase
  • 1 Lipase für jede FS in einem Triglycerid:
    • Hormonsensitive Lipase für die 1. FS
    • Diacylglycerollipase für die 2. FS
    • Monoacylglycerollipase für die 3. FS
  • Die Verdauung Verdauung Digestion und Resorption erfolgt so lang, bis diese Lipide Lipide Fettsäuren und Lipide in FS zerlegt sind, die vom Darm aufgenommen werden können.
  • Für die Verdauung Verdauung Digestion und Resorption von Lipiden werden auch benötigt:
    • Gallensäuren zur Emulgierung
    • Co-Lipasen: notwendige Coenzyme der Lipasen
Tabelle: Lipide Lipide Fettsäuren und Lipide und ihre Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme
Lipid Enzym Produkte
Triglycerid Lipasen Monoglycerid und 2 FS
Cholesterinester Cholesterinesterhydrolase Cholesterin Cholesterin Cholesterinstoffwechsel und FS
Phospholipide Phospholipase A 2 Lysolecithin und eine FS

Resorption von Lipiden

  • Ort:
  • Langkettige Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide:
    • Mizellen werden gebildet und nähern sich dem Bürstensaum der Resorptionszelle:
      • Eine pH-Änderung zerlegt diese Mizellen in Triglyceride und Cholesterinester.
      • Die Mizellen können nun aufgenommen werden.
    • FS und Monoglyceride wandern durch die Membran in das Zytosol Zytosol Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett von Epithelzellen.
    • Aktivierung: erfolgt auf der zytosolischen Seite der äußeren mitochondrialen Membran
      • Acetat-Coenzym A (Acyl-CoA)-Synthetase bildet aktivierte FS.
      • Veresterung: findet im ER statt, wo sich Acyl-CoA mit Monoglyceriden zu Triglyceriden verbindet, die zum Golgi-Apparat transportiert werden.
    • Im Golgi-Apparat werden Fette zu Chylomikronen umgepackt.
    • Chylomikronen verlassen Enterozyten auf der basolateralen Seite und treten in den Lymphkreislauf in Richtung Leber Leber Leber und anderer Gewebe des Körpers ein.
  • Kurzkettige Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide (Englisches Akronym: SCFA) bis mittelkettige Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide (Englisches Akronym: MCFA):

Transport von Lipiden

Transport

  • Lipide Lipide Fettsäuren und Lipide sind hydrophob → benötigen Transportproteine (Lipoproteine):
    • Lipoproteine sind amphipathisch und können so durch das Blut wandern und gleichzeitig Lipide Lipide Fettsäuren und Lipide transportieren.
    • Struktur: bestehen aus einem hydrophoben Kern und einer hydrophilen Hülle aus unterschiedlichen Lipiden
    • Chylomikronen sind ein Beispiel für Lipoproteine.
    • VLDLs transportieren Triglyceride.
    • LDLs transportieren Cholesterin Cholesterin Cholesterinstoffwechsel.
  • Freie Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide (FFS) werden durch Albumin transportiert:
    • Albumin hat ungefähr 7 Bindungsstellen für FFS.
    • Albumin kann die Aufnahme von FFS in Organe, die FFS benötigen, erleichtern.
Die Lipoproteinstruktur erleichtert den Transport von Lipiden durch das Blut

Die Lipoproteinstruktur erleichtert den Transport von Lipiden durch das Blut.

Bild : „Chylomicrons contain triglycerides, cholesterol mlecules und other apolipoproteins (protein molecules)“ von OpenStax College. Lizenz: CC BY 4.0

Lipoproteine und ihre Zusammensetzung

Tabelle: Lipoproteine und ihre Zusammensetzung
Lipoprotein Ursprung Komposition Hauptlipidkomponenten Apolipoproteine
Chylomikronen Darm Triglyceride
  • A-I
  • A-II
  • A-IV
  • B-48
  • C-I
  • C-II
  • C-III
  • E
VLDL Leber Leber Leber (Darm) Triglyceride
  • B-100
  • C-I
  • C-II
  • C-III
LDL VLDL Cholesterin Cholesterin Cholesterinstoffwechsel B-100
HDL
  • A-I
  • A-II
  • A-IV
  • C-I
  • C-II
  • C-III
  • D
  • E

Lipidsynthese (Lipogenese)

Lipogenese bezeichnet den Prozess der Synthese neuer Lipide Lipide Fettsäuren und Lipide, welcher hauptsächlich in der Leber Leber Leber, aber auch in anderen Bereichen des Körpers, stattfindet.

Synthese von Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide

Die Fettsäuresynthese erfolgt im Zytosol Zytosol Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett durch mehrere Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme, die gemeinsamen einen Komplex namens Fettsäuresynthase bilden.

Im Zytoplasma:

  • Acetyl-CoA-Carboxylase fügt eine Carboxylgruppe an Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels → Malonyl-CoA
    • Der einzige regulierte Schritt in der Fettsäuresynthese
    • Das einzige Enzym in diesem Prozess, das von der Fettsäuresynthase getrennt ist
  • In der Fettsäuresynthase (enzymatischer Komplex):
    • Schritt 1: Transacylasen ersetzen das CoA in Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels und Malonyl-CoA durch Acyl-Carrier-Proteine (ACP)
      • Die Fettsäuresynthase enthält eine ACP-Bindungsstelle, welche das Molekül während der nachfolgenden Reaktionen in dieser Position hält.
    • Schritt 2: Synthase-Enzyme verbinden das 2-Kohlenstoff Acetyl-ACP mit dem 3-Kohlenstoff Malonyl-ACP
      • Dabei wird ein CO2 freigesetzt → es entsteht eine an ACP gebundene 4-Kohlenstoff-Kette
      • Dieses Molekül hat eine Ketongruppe an Kohlenstoff 3
    • Schritt 3: Ein Reduktase-Enzym reduziert dieses Keton zu einer Hydroxylgruppe (OH-) (verwendet NADPH → NADP)
    • Schritt 4: Ein Dehydrase-Enzym katalysiert die Entfernung von Wasser (die OH-Gruppe von Kohlenstoff 3 und ein zusätzliches H+ von Kohlenstoff 2) → erzeugt eine trans-2,3-Doppelbindung
    • Schritt 5: Ein Reduktase-Enzym reduziert die Doppelbindung zu einer Einfachbindung (verwendet NADPH → NADP)
    • Zusätzliche 2-Kohlenstoff-Einheiten aus Malonyl-ACP werden an die wachsende Kette angehängt, bis die Kette 16 Kohlenstoffe hat (Palmitoyl-ACP)
    • Thioesterase spaltet das ACP von Palmitoyl-ACP ab → erzeugt Palmitinsäure (Ende der Synthese im Zytoplasma)
  • Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide werden zunächst in einer gesättigten Form synthetisiert.

Im endoplasmatischen Retikulum:

  • Dehnung über 16 Kohlenstoffe hinaus:
    • Katalysiert durch Elongase-Enzyme (nicht Teil eines Komplexes)
    • Malonyl-CoA wird verwendet, um jeweils 2 Kohlenstoffe an die wachsende Kette anzuhängen
  • Entsättigung:
    • Katalysiert durch Desaturase-Enzyme (die nach der Lage der Doppelbindungen benannt sind, die sie erzeugen)
    • Der Mensch besitzt Δ5, Δ6 und Δ9 Desaturasen → FS mit Doppelbindungen jenseits von Δ9 (z. B. Linolsäure [Δ9,12]) gelten als essentielle Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide und müssen über die Nahrung aufgenommen werden.

Synthese von Triacylglycerin und Glycerophospholipiden

Acyltransferasen verbinden freie Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide (FS) mit einem Glycerin-Grundgerüst, indem sie Esterbindungen herstellen, um sowohl TAGs als auch Glycerophospholipide zu erzeugen. Diese Reaktionen führen zum Verlust eines H2O-Moleküls.

Gemeinsamer Weg:

  • Sowohl TAGs als auch Glycerophospholipide basieren auf Glycerin-3-phosphat
  • Glycerin-3-phosphat + FS1 → Lysophosphatidsäure
    • Katalysiert durch Acyltransferase 1
    • FS1 ist normalerweise gesättigt
  • Lysophosphatidsäure + FS2 → Phosphatidsäure
    • Katalysiert durch Acyltransferase 2
    • FS2 ist in der Regel ungesättigt
  • Phosphatidsäure wird dann weiter verstoffwechselt, um TAGs und Phospholipide herzustellen

Zur Herstellung eines TAGs:

  • HPO43- wird durch Phosphatase aus der Phosphatidsäure entfernt → ein Diacylglycerin (DAG)-Molekül (Glycerin mit 2 über Esterbindungen gebundenen FS) bleibt zurück
  • DAG + FS3 → TAG
    • Katalysiert durch Acyltransferase 3
    • TAG = ein Fett oder Öl
Synthese von Triacylglycerinen (TAGs)

Synthese von Triacylglycerinen (TAGs):
Die erste Fettsäure (FA1) wird durch die Acyltransferase 1 an das erste Kohlenstoffatom von Glycerin-3-phosphat gebunden, wodurch Lysophosphatidsäure entsteht. Die zweite Fettsäure (FA2) wird dann durch die Acyltransferase 2 an das zweite Kohlenstoffatom der Lysophosphatidsäure angehängt, wodurch Phosphatidsäure entsteht. Die Phosphatgruppe wird durch eine Phosphatase vom dritten Kohlenstoff der Phosphatidsäure abgespalten, sodass ein Diacylglycerinmolekül übrig bleibt. Die dritte Fettsäure (FA3) wird dann durch die Acyltransferase 3 an das Diacylglycerinmolekül angefügt, wodurch das Triacylglycerin (ein Fett oder ein Öl) entsteht.

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Zur Herstellung eines Glycerophospholipids:

  • Zwei allgemeine Mechanismen:
    • Beide beinhalten die Bildung von energiereichen Zwischenprodukten
    • Die Energie in diesen Zwischenprodukten wird zur Katalyse der Addition der einzigen R-Gruppe verwendet
  • Mechanismus 1:
    • Phosphatidsäure wird durch Cytidintriphosphat (CTP) aktiviert → Cytidinmonophosphat (CMP) wird freigesetzt und durch die R-Gruppe ersetzt
    • Z.B.: Phosphatidsäure + CTP → Cytidindiphosphat (CDP)-DAG, das mit Inositol reagiert → bildet Phosphatidylinositol + CMP
  • Mechanismus 2:
    • Die R-Gruppe wird durch ATP und CTP aktiviert und dann an DAG angehängt
    • Z.B.: Ethanolamin + ATP → Phosphorylethanolamin + ADP → + CTP → CDP-Ethanolamin + PPi → + DAG → Phosphatidylethanolamin + CMP

Sphingolipid-Synthese

  • Sphingolipide setzen sich zusammen aus:
    • Sphingosin
    • 1 FS
    • 1 R-Gruppe
  • Bildung des Ceramid-Grundgerüsts:
  • Mehrere Moleküle können an das Ceramid binden, wodurch Moleküle mit unterschiedlichen Funktionen entstehen:
    • Sphingomyeline:
      • Ceramid + Phosphatgruppe + Cholin
      • Findet sich in der Myelinscheide von Nervenzellen
    • Zerebroside:
      • Ceramid + Monosaccharid
      • Wichtige Bestandteile von Nervenzellmembranen
    • Ganglioside:
      • Ceramid + komplexes Kohlenhydrat
      • Wichtige Rolle bei der Modulation von Membranproteinen, Ionenkanälen und der Signaltransduktion

Cholesterin-Synthese

  • 3 Moleküle Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels werden zu 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA) zusammengefügt
  • HMG-CoA-Reduktase:
    • Wandelt HMG-CoA in Mevalonat um
    • Geschwindigkeitsbegrenzender Schritt bei der Cholesterinsynthese
    • HMG-CoA-Reduktase ist das Enzym, das durch Statine Statine Statine gehemmt wird.
  • Mevalonat wird in aktivierte Isoprene (5-Kohlenstoff-Moleküle) umgewandelt
  • Isoprene werden zu dem 30-Kohlenstoff-Molekül Squalen kombiniert
  • Squalen wird zu einer 4-Ring-Struktur namens Lanosterin gefaltet, die dem Cholesterin Cholesterin Cholesterinstoffwechsel ähnelt.
  • Ein energieabhängiger Prozess wandelt Lanosterin über mehrere zusätzliche enzymatische Schritte in Cholesterin Cholesterin Cholesterinstoffwechsel um

Lipidabbau (Lipolyse)

Lipolyse bezeichnet den Prozess des Abbaus von Lipiden.

Lipolyse von TAGs

Für jede der drei Esterbindungen in einem TAG gibt es eine andere Lipase. Die Lipasen spalten Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide ab, indem sie ein H2O-Molekül an die Esterbindung anhängen (Hydrolysereaktion).

  • Hormonempfindliche Lipase spaltet FS1 ab → Diacylglycerin (DAG) + freie FS1
  • DAG-Lipase spaltet FS2 ab → Monoacylglycerin (MAG) + freie FS2
  • MAG-Lipase spaltet FS3 ab → Glycerin + freie FS3

Diese Lipasen sind in Adipozyten Adipozyten Fettgewebe: Histologie und Lysosomen zu finden.

Aufspaltung von Triacylglycerinen

Aufspaltung von Triacylglycerinen:
A) Hormonempfindliche Lipase spaltet die erste Esterbindung, wodurch die erste freie Fettsäure (FFA) freigesetzt wird und ein Diacylglycerinmolekül entsteht.
B) Die Diacylglycerinlipase spaltet dann die Esterbindung am zweiten Kohlenstoff, wodurch die zweite FFA freigesetzt wird und ein Monoacylglycerinmolekül entsteht.
C) Schließlich spaltet die Monoacylglycerinlipase die letzte Esterbindung, wodurch der letzte FFA freigesetzt wird und ein Glycerinmolekül zurückbleibt.

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Fettsäure-Beta-Oxidation

  • Die Fettsäure-β-Oxidation ist der Prozess, bei dem einzelne Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide zur Energiegewinnung aufgespalten werden.
  • Findet in den Mitochondrien und Peroxisomen der Zielzellen statt
  • Erzeugt mehr ATP pro Kohlenstoff als Zucker.
  • Überblick über den Prozess:
    • Aktivierung durch Zugabe von Coenzym A (CoA) → erzeugt Fettacyl-CoA
    • Transport in die Mitochondrien (langkettige FS erfordern Carnitin)
    • Eine Dehydrogenase entfernt Wasserstoffmoleküle von den Kohlenstoffen 2 und 3 (den α- bzw. β-Kohlenstoffen), wodurch eine trans-2,3-Doppelbindung entsteht
      • FAD + 2H+ (von der Dehydrogenase entfernt) → FADH2 (wird zur Erzeugung von ATP verwendet)
    • Eine Hydratase fügt Wasser an die Doppelbindung hinzu, wodurch eine -OH-Gruppe an Kohlenstoff 3 entsteht
    • Eine weitere Dehydrogenase entfernt Wasserstoff von der -OH-Gruppe und Kohlenstoff 3 (Oxidation des β-Kohlenstoffs), wodurch ein Keton an Kohlenstoff 3 entsteht
      • NAD+ + 2H+ (von der Dehydrogenase entfernt) → NADH (zur Erzeugung von ATP verwendet) + 1H+
    • Thiolase-Enzyme spalten die ersten 2 Kohlenstoffe ab (ein Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels) und fügen ein neues CoA an die verbleibende Kette an (die nun 2 Kohlenstoffe kürzer ist als die ursprüngliche)
  • Netto: jedes Palmitoyl-CoA (16-Kohlenstoff-FS-Kette) produziert/verbraucht:

Klinische Relevanz

Quellen

  1. Botham, K. M., Mayes, P. A. (2018). Lipid transport & storage. Chapter 25 of Rodwell, V.W., et al., (Eds.), Harper’s Illustrated Biochemistry, 31st ed. New York: McGraw-Hill Education. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1160189897
  2. Masoro, E.J. (1977). Lipids and lipid metabolism. Annu Rev Physiol 39:301–321. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/192136/
  3. Lent-Schochet, D., Jialal, I. (2021). Biochemistry, lipoprotein metabolism. StatPearls. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553193/
  4. Feingold, K.R. Introduction to lipids and lipoproteins. (2000). In Feingold, K.R., et al. (Eds.), Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26247089/
  5. Jo, Y., Okazaki, H., Moon, Y.A., Zhao, T. (2016). Regulation of lipid metabolism and beyond. International Journal of Endocrinology 2016:5415767. https://doi.org/10.1155/2016/5415767
  6. van der Vusse, GJ. (2009). Albumin as fatty acid transporter. Drug Metab Pharmacokinet 24:300–307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19745557/